پس از درگذشت شيخ مرتضي انصاري، شاگردان و بزرگان روحانيت شيعه، ميرزاي شيرازي را به عنوان مرجع تقليد شيعيان معرفي نمودند. يكي از بزرگ‏ترين قسمت‏هاي زندگاني وي، مبارزه با استعمار انگليس و واگذاري تنباكو است. ميرزاي شيرازي با ارسال پيام براي ناصرالدين شاه قاجار، وي را از مفاسد امتياز انحصار تنباكو، برحذر نمود. ولي تذكرات ناصحانه‏ي وي تأثيري در شاه نداشت. سرانجام ميرزاي بزرگ براي نجات اسلام و مسلمانان و حفظ مملكت ايران از شرّ دشمنان، فتواي تاريخي خود را در تحريم تنباكو به شرح ذيل صادر نمود: "اليوم، استعمال تنباكو و توتون بأيّ نحو كان در حكم محاربه با امام زمان(عج) است." مردم مسلمان پس از اطلاع از اين فتوا، مغازه‏هاي توتون فروشي را بستند و تمام قليان‏ها را جمع كردند. حكومت وقت با اين حكم شرعي به مبارزه برخاست و سرانجام، همگام با نهضت عمومي مردم، ناصرالدين شاه به ناچار تسليم شد و قرارداد امتياز تنباكو را لغو كرد.